Design, Synthesis and Antihistaminic (H₁)Activity of Some Condensed 2-(Substituted)arylaminoethyl-pyrimidin-4(3H)-ones

Summary

The synthesis and potential H₁ receptor antagonistic activity of two novel series of condensed 2-arylaminoethylpyrimid-in-4(3H)-ones (4, 5) and 4-amino-2-aryl-aminoethyl pyrimidines (6) have been reported. All the novel compounds were found to antagonize histamine in a competitive and reversible manner. When tested on guinea-pig ileum, compounds exhibited H₁-antagonistic activity, (pA₂ values) in the range of 8.6 to 9.7. Some of the lead compounds were evaluated by an in vivo method and were found to protect the guinea pigs against the hist-amine induced asphyxic shock at the doses comparable to or lower than those of the standard drugs, cetirizine (CAS 83881-51-0) and terfenadine (CAS 50679-08-8). The pA₂ acetylcholine values of some of the lead compounds reflect about 1000-fold selectivity for histamine (H₁) receptors.

The 4-aminopyrimidines (6) were found to be more selective than their 4-one analogs (4, 5). In the radioligand binding study, one of the lead compounds, 6e, was found to bind reversibly at the histamine H₁ receptor with the K_i value of 1.3 µmol/l and IC₅₀ of 3.8 µmol/l. The lead compounds were found to have negligible sedative potential when tested in vivo.

An indirect type of molecular modeling approach, using temelastine (CAS 86181-42-2) as the standard ligand, indicates that the potent activity of 4, 5 and 6 may be due to the increased spacer chain length between the pyrimidine nucleus and the sidechain aromatic ring.

Zusammenfassung

Design, Synthese und antihistaminische (H₁) Aktivität von 2-(Substituent)arylami-noethyl-pyrimidin-4(3H)-onen

Es wird über die Synthese zweier neuer Serien von 2-Arylaminoethylpyri-midin-4(3H)-onen (4 und 5) und 4-Amino-2-arylaminoethylpyrimidinen (6) sowie deren Untersuchungen zur H₁-Rezep-toraktivität berichtet. Diese neuen Verbindungen stellten sich als kompetetive-reversibel hemmende Histamin-Antagonisten heraus. Untersuchungen am Meerschweinchen-Darm ergaben eine H₁-Ant-agonisten-Aktivität (pA₂) von 8,6-9,7. Einige der Substanzen zeigten bei Meerschweinchen eine Schutzwirkung gegenüber einem durch Histamin hervorgerufenen asphyktischen Schock, wobei die verabreichten Dosen unter denen der Standardsubstanzen Cetrizin (CAS 83881-51-0) und Terfenadin (CAS 50679-08-8) vergleichbar waren oder darunter lagen.

Einige der untersuchten Verbindungen besaßen eine 1000fach höhere Selektivität gegenüber dem Histamin H₁-Rezeptor, bezogen auf Histamin (pA₂ Hist-amin) und Acetylcholin (pA₂ Acetylcho-lin). Die 4-Aminopyridin-Verbindungen (6) zeigten eine höhere Selektivität als deren 4-Keto-Analoge (4 und 5). Radioligandenbindungsstudien ergaben für die Verbindung 6e eine reversible Konstante K_i von 1,3 µmol/l und einer IC₅₀ von 3,8 µmol/l. Die aussichtsreichsten Verbindungen wurden in weiteren In-vivo-Studien untersucht. Molekular-modeling-Studien der Verbindungen 4, 5 und 6 ergaben im Vergleich zur Standardverbindung Temelastin (CAS 86181-42-2) einen indirekten Zusammenhang zwischen deren potentiellen Aktivität und der Kettenlänge zwischen dem Pyrimidinring und dem aromatischen Substituenten an der Seitenkette.

Key words

Antihistaminics - H1 antagonists - Pyrimidines, condensed, molecular modeling